A Párizs és Bécs között közlekedő gyorsvonatok a kelet-európai vasúthálózat bővülésének köszönhetően az 1880-as évek elején - Budapesten és a bánáti Orsován át - már Bukarestig is eljutottak. Georges Nagelmackers belga bankár fejében fordult meg az a gondolat, hogy egy Európát átszelő gyorsvonatot kellene útnak indítani, amely a mesés Kelet felé, egészen Isztambulig repítené utasait. Az általa alapított Nemzetközi Vasúti Hálókocsi Társaság amerikai mintára készült, forgóvázas kocsikat szerzett be, az étkező- és hálókocsikat minden kényelmet kielégítő berendezéssel látta el. A pazar kivitelezésű, favázas, faburkolatos kocsik oldalát az egyik fő részvényes, a belga király oroszlános címere díszítette. Az I. világháborúig használt fényűző vasúti kocsik egyike a budapesti Magyar Vasúttörténeti Parkban látható.

Az 1882. évi sikeres Párizs-Bécs próbajárat után a luxusvonat egy év múlva Párizsból útnak indulhatott Isztambul felé, amit nagy hírverés előzött meg. A vonatra csak első osztályú jegyet lehetett váltani, ezért a kalandvágyó, gazdag utasok a 457 aranyfrank menetdíjra 20 százalék felárat is fizettek. A szerelvény öt kocsiból állt, a mozdonyt egy poggyászkocsi követte, majd két háló- és étkezőkocsi, amelyhez újabb poggyászkocsit kapcsoltak. Az expressz első öt évében a Strassburg-Stuttgart-München-Bécs-Pozsony, valamint Budapest-Szeged-Temesvár-Orsova-Bukarest-Ruszcsuk-Várna útvonalon haladt.

Több mint két és félezer kilométer megtétele után, két és fél nap múlva ért a havasalföldi Gyurgyevóba (Giurgiu), ahonnan az utasoknak hajón kellett átkelniük a Dunán a bulgáriai Ruszéba, majd újabb hétórás vonatozás után Várnából 15 órás tengeri hajózás után érkeztek meg Isztambulba. A 3186 km-es út 83 óráig és 30 percig (3 és fél napig) tartott, beleértve a hajóutat is, a szerelvény magyar szakaszon 689 km-t tett meg. Az Orient első útja nemcsak az átszállás miatt volt viszontagságos, olykor dunai árvíz, földcsuszamlás és hóakadály is késleltette menetidejét. Később, 1891-ben még rablók is rátámadtak a luxusvonatra, és csak váltságdíj fejében engedték szabadon az utasokat meg a személyzetet.

1884-re elkészült a Budapest–Zimony–Belgrád, majd 1888-ra a Belgrád-Nis-Szófia vasúti pályaszakasz, így már megszakítás nélkül, valóban közvetlenül lehetett eljutni az Orienttel Isztambulba. A menetidő 67 óra 35 percre rövidült, és az expressz ettől kezdve egészen az I. világháborúig fénykorát élte. Uralkodók, politikusok is megfordultak a dús pompával felszerelt kocsikban, mint például Ferdinánd bolgár fejedelem, Daniló montenegrói herceg, Ranai maharadzsa az összes feleségével. A luxusvonat Agatha Christie képzeletét is megragadta. Az írónő 1929-ben utazott az expresszel, és egy isztambuli szállodában vetette papírra a Gyilkosság az Orient Expresszen című detektívregényét, amely 1934-ben jelent meg, negyven év múlva, 1974-ben pedig Sidney Lumet amerikai rendező vitte filmre a történetet.

Az I. világháború után a járat elkerülte Budapestet. A Simplon Orienttel Párizsból Lausanne, Milánó, Velence, Belgrád és Szófia érintésével lehetett eljutni a török fővárosba. 1924-től 1939-ig közlekedett ismét eredeti útvonalán, a magyar fővároson keresztül. A II. világháború után már elvesztette luxusjellegét, másodosztályú kocsikkal is közlekedett, útvonala is egyre rövidült. A vonat 1977-ben haladt végig utoljára Párizs és Isztambul között, az 1990-es évek végére Bukarestig, majd csak Budapestig járt. 2001-től Párizs és Bécs között, 2007 óta csak Strasbourg és Bécs között szállít utasokat. Nosztalgiajárata, a Velence Simplon Orient időnként a Keleti pályaudvarra is befut.